| 随着人口的老龄化及其对于急性心梗更为有效的早期干预，使更多的病人存活，以及慢性充血性心力衰竭的发病率日益提高，死亡率居高不下，已成为新世纪心血管疾病治疗的严峻挑战。 1 心力衰竭的诊治历程 300多年来人们已经认识到心脏搏动无力可引起心脏排血量下降；肺血液循环受阻可导致肺部淤血并出现呼吸困难，这是最早有关心力衰竭(hf)的启蒙认识。在历经300年后的今天，随着对hf研究和认识的不断深入，hf的认识不断被赋予新的含义。目前人们比较通用的hf的概念是：hf是指在静脉血回流正常情况下，由于心肌收缩或(和)舒张功能障碍，使心排血量绝对或相对低于全身组织代谢需要的综合征。临床上可出现肺及体循环淤血的症状及体征。 心衰的诊疗也经历了上百年的历程。20世纪初以来，心衰的病理生理研究和治疗策略经历了3个模式变化，20世纪40年代的心肾学说，把心衰的症状与心脏相关的肾灌注不足相关连，在此理论指导下，地高辛和利尿剂开始应用，螺内酯(安体舒通)作为保钾利尿剂也发挥了其经典的利尿作用。60年代至70年代，血流动力学学说倍受关注，各种外周血管扩张剂和正性变应性药物得以应用，如米力农用于降低前后负荷，从而降低了室壁张力。这些治疗反映了当时血流动力学模式的盛行。上述两种模式在心衰治疗上未能显示病人预后的改善，而现代研究对疾病机制的探讨，使心衰的神经体液模式应运而生。现代研究认为心衰通过激活内源性神经体液系统，进而改变血流动力学并直接作用于心肌。因而近10年来，心力衰竭(hf)的病生理概念已经出现了根本的改变，即认识到了神经内分泌过度激活是hf发生发展的重要因素。hf的治疗不仅在于改善血流动力学障碍，而且更为重要的是干预神经内分泌，改善预后。因此hf治疗已从强心、利尿、扩张血管的基础上进展为积极应用转换酶抑制剂，β－受体阻制剂在hf治疗中目前已经占有重要的地位，而血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂目前均受到广泛的关注，内皮素－1受体拮抗剂目前国外已经应用于临床，并在心衰治疗中有其重要的位置；此外有的抗心律失常药物停用，而推荐应用胺碘酮等药物，从而使晚期hf的治疗进入了新的阶段。从现代分子学水平上认识hf，其本质是心肌细胞与心肌间质细胞基因调控与表达异常的结果，并认为，如果能从纠正调控与基因表达异常的基因入手，则渴望从根本上治愈hf。 2 心力衰竭的病理生理改变 各种心血管疾病在慢性演变过程中，其心脏都要经历由适应到适应不良的病理过程，心功能亦由代偿转为失代偿，hf的适应性机制主要包括动用心脏储备，心脏扩大和心肌肥厚三种机制。当各种原因导致心肌负荷过度或心肌丧失时，循环功能的立即短暂调节有赖于神经激素系统的血流动力学效应；而长期调节则依靠心肌机械负荷诱发的与神经激素系统介导的心肌重构与心室重塑。心室重塑是导致hf不断进展的病生理基础。有症状心力衰竭阶段还通过神经激素系统的激活使外周血管阻力增高，后负荷增加，收缩期室壁应力增高；也使容量血管收缩，水钠潴留，前负荷与舒张期室壁应力因而增高，而心排血量进一步下降，这样形成的恶性循环使hf进行性恶化。收缩性hf以心室射血分数减低为特征；舒张性心功能不全心室射血分数正常但心室充盈障碍，后者同样引起肺淤血和心排血量降低。 心室重构包括心肌细胞和细胞外基质的变化，心肌细胞的变化是细胞坏死和调整及适应不良性肥厚，细胞外基质的变化是胶原蛋白沉积和纤维化。如何抑制心室重构过程是改善远期预后和延长心衰自然病程，提高远期存活率的基本手段。 图表显示如下表：机制短期代偿反应长期的失代偿反应水钠潴留前负荷浮肿和全身水肿心输出量肺淤血血管收缩后负荷心输出量维持动脉压心脏能量消耗细胞死亡心脏，肾上收缩舒张心律失常，心肌能腺能活性心率心量消耗细胞死亡输出量转录因子代偿性肥厚失代偿性肥厚活化，细胞肌原纤维细胞凋亡生长心输出量线粒体dna异常细胞死亡 3 心力衰竭的研究新进展 31 心室重塑 近年来的研究表明，心室重塑是心衰发生、发展的基础，目前我国开展的研究表明心室重塑时心肌细胞异常。 311 有关基因研究取自心衰患者心房组织：研究发现，超负荷心房肌球蛋白重链(mhc)mrna表达异常，α－mhc下降、β－mhc上升；且β－mhc的升高与右心房、右心室内径显著正相关，提示mhcmrna表达异常参与了心脏重塑。由于β－mhc是胚胎型异构蛋白，可能促使心衰自代偿向失代偿发展。 312 心衰患者的心肌活检标本显示，心肌细胞线粒体膜磷脂定位呈现不同程度的脱失性改变，心功能越差，脱失性改变越明显，值得重视的是外周血淋巴细胞亦呈现相同的脱失性改变；对心衰患者的随访发现重度脱失者累计生存率低于轻度脱失者。应用安慰剂对照的治疗研究表明，加用卡托普利或辅酶q10的治疗组较之常规治疗的对照组，淋巴细胞膜磷脂损伤性改变明显减少，生存率亦明显提高。 313 心衰患者心肌活检标本研究发现：心肌mtdna缺失性损伤(mtdna4979bp和7436bp)与心功能受损程度密切相关。 314 心肌细胞凋亡的研究表明结扎冠状动脉大鼠心衰模型：自发性高血压大鼠心衰后心肌细胞凋亡均增加，血管紧张素Ⅱ可诱导乳鼠心肌细胞凋亡。 315 心室重塑时心肌细胞外基质的变化：有报道扩张性心肌病患者心肌活检标本Ⅰ、Ⅲ型胶原显著增多，有灶性或融合成片的纤维替代区。 32 神经内分泌的激活 神经内分泌激活对慢性心衰不利，在心室重塑中起不良的调控作用。 321 心肌细胞的β受体密度为心室重塑的重要原因：国内研究表明：换瓣手术取材心肌的β受体密度(βmax)和camp均与左心室重量指数显著负相关，nyhaⅢ级患者较Ⅱ级患者更低，提示心肌βmax能反映心室重塑和心功能受损程度。外周血淋巴细胞的βmax变化与心肌细胞相似，二者密切正相关，从而证实血淋巴细胞的βmax可作为心肌βmax的替代指标。对高血压糖尿病大鼠模型的观察发现，心衰早期6个月时心肌β受体数目增加40％左右；12个月时下降为初期的30％以上。动物外周血淋巴细胞β受体与心肌呈正相关变化。此外部分心衰患者循环血中存在抗β受体自身抗体，阳性率在30％左右。抗β受体自身抗体的增多与病因无关，仅与心功能相关。对快速右室起搏犬心衰模型的研究表明，β受体阻滞剂比索洛尔可减轻心衰犬心肌组织的病理变化。国内多数报道心衰患者血淋巴细胞β受体密度降低，血ne、e升高，美托洛尔和血管紧张素转换酶抑制剂(ace－Ⅰ)治疗后可予改善。而临床观察发现，心衰Ⅰ、Ⅱ级患者，血淋巴细胞β受体呈上行调节，ⅢⅣ级患者则呈下行调节；前者的血儿茶酚胺无变化，后者则显著增高，且对异丙肾上腺素的敏感性显著降低。认为心衰患者室率失常的发生可能与β受体系统相关，美托洛尔急性药物试验提示对va有效且安全，与长程治疗结果亦相关。 322 心衰患者循环血aⅡ、醛固酮(ald)增高者，国内亦有些报道，经ace－Ⅰ治疗后均有下降。对wistar大鼠心衰模型的研究表明，心肌组织aⅡ含量、ace活性显著升高；心脏重量指数增高，心肌细胞肥大，间质增生，胶原蛋白沉积，但循环血aⅡ含量和ace活性无明显改变，提示心脏局部ras参与了心肌重塑过程。而ace－Ⅰ培哚普利可有效地改善心室重塑和心衰。另外对心衰患者的研究亦表明，心肌aⅡ含量与ci显著负相关；心与肌超微结构改变则显著正相关。 323 有关心衰时神经内分泌变化的报道甚多，如心钠素(n－anp)升高，且与心衰病情相关；脑钠素(bnp)和心钠素在无症状性心衰时已有升高。心衰时血精氨酸加压素的升高可能与稀释性低钠血症有关。此外，心衰时肾上腺髓质素、β－内啡肽、一氧化氮、5－羟色胺、神经肽－y的升高均有报道，且与心衰严重程度相关。甲状腺素(t3)水平则降低。此外心衰时对血小板活化状态亦有研究，结果显示血小板膜a－颗粒膜蛋白(gmp－140)和txbα均升高。心功能越差升高越明显；伴严重室率失常者尤为显著。对心衰患者t细胞亚群、免疫球蛋白、补体(c3)的研究表明，心衰患者呈现免疫低下。有研究表明，水通道蛋白(aqp2)mpna和蛋白质的表达在心衰大鼠明显增加，可能参与水潴留的发生。 324 另外研究表明心衰患者血浆内皮素－1含量增高与hf死亡率明显正相关，研究提示et在正常心肌中未检出，而在心力衰竭心肌中检出率较高，且升高的程度与hf血流动力学异常改变的严重程度相平行，随着心功能不全的加重，et受体基因表达增加，提示et系统存在一个正反馈机制，在心肌受损时被激活，有直接损害心肌、增加心肌耗氧及心肌肥大的作用。而et－1是唯一存在于血管内皮的内皮素，通过与特异受体结合，导致心肌细胞内ca2＋浓度增加，对心脏有直接变时变力作用，能引起冠脉强烈收缩，导致冠脉血流量下降，这样，在et－1作用下，一方面心肌耗氧量增加，另一方面心肌的冠脉供氧量下降，心输出量降低，对心肌有负性作用。hf时内皮素明显增高，增高的内皮素反过来加重这些损伤。总之，et在心血管方面发挥着重要的局部和整体调节作用。目前内皮素－1受体拮抗剂已经问世并在动物实验中与aⅡ受体拮抗剂联合应用对心功能的改善明显优于单独应用aⅡ受体拮抗剂。 325 抗炎治疗尚在研究之中，肿瘤坏死因子(tnf)－拮抗剂是目前较有希望的药物。据研究tnf，尤其是tnf－a在一些严重chf患者的循环中水平升高。动物试验研究证明心肌细胞产生过多的tnf——a可以造成严重心脏疾病。慢性滴注tnf——a可产生左室收缩不良与扩张。现在认为tnf——a与神经递质去甲肾上腺素、aⅡ和内皮素肽等一样协调组织对损伤作出回应，最后导致心功能低下及进行性心功能衰竭。现在已合成出一种tnf融合蛋白的拮抗剂(elanercept)，在小规模临床试验中证明无副作用，并可使生物活性的tnf水平降低，生活质量提高，6分钟步行及左室射血分数生高。 4 心力衰竭急性期死亡的原因 ①体、肺循环淤血，周围组织血液灌注不足。②急性肺水肿。③心源性休克。④继发性室颤、心脏停搏。 迅速纠正恶化的血流动力学是降低急性期死亡，改善近期预后的关键措施。 5 慢性心力衰竭的治疗 现在一般根据临床症状将hf分成三期：①无症状期：尽管心功能已受损(lvef小于50％)，但临床无症状。这一期主要针对病因进行治疗。②hf期：有典型的临床症状及体征，为目前治疗与研究的重点。本期患者4年生存律为50％。治疗的目的为改善患者的生存质量，延长生命。③难治性心力衰竭：为终末期。前两项为远期治疗，后者为近期治疗。 51 治疗目标 近期目标：迅速纠正血流动力学异常，提高心搏出量，减轻体、肺循环淤血，改善临床症状，为急诊医生降低心衰病人死亡率的关键。针对不同病因、不同病理状态灵活使用强心利尿扩管药十分重要。 强心药物：①洋地黄类药物：是传统的正性肌力药，正性肌力作用虽弱，但不产生耐受性是正性肌力药中唯一的，能保持lvef持续增加的药物。此药主要是通过细胞膜上na＋/ka＋－atp酶提高细胞内na＋和ca＋2浓度而起作用，其不仅对心房、心室都具有剂量依赖性的正性肌力作用，还具有神经内分泌作用，可恢复心脏压力感受器对中枢交感冲动的抑制作用，从而降低交感神经(sn)系统和ra系统的活性；增加迷走神经张力；扩张动脉血管。地高辛也具有复杂的直接或间接的电生理作用。美国fda正式批准了地高辛这一争议了200多年的老药用于心衰的治疗，确认了地高辛继续有效的作用。虽然地高辛对死亡率的影响为中性，但它是正性肌力药中唯一的长期治疗不增加死亡率的药物。 52 注意事项 521 适应证：①全部心室扩大的收缩功能障碍的心力衰竭，包括窦性心率的心力衰竭者和舒张功能障碍合并收缩功能障碍者；②心律失常包括室上性心动过速，心房纤颤伴随快速心室率、快速房扑、重度心衰患者伴有室性早搏。注意除外低血钾，低血镁状态及因严重低钾低镁状态易引起洋地黄致心律失常作用者。 522 可被接受的适应证：效果不肯定；舒张功能异常引起的有症状的心衰；无症状左室功能异常已有明显神经内分泌异常，小剂量地高辛的神经内分泌调节作用，能延长心力衰竭的适应阶段，使心衰患者寿命延长，临床正对此进行研究。 523 禁忌证：洋地黄中毒；心动过缓和房室阻滞；肾功能衰竭晚期；电解质紊乱，特别是低血钾。 524 应用洋地黄应考虑的相关问题：了解洋地黄近期用药史、用药剂量，特别应重视电解质、肾功能结果，同时注意心电图、肝功能及相关药物的血液浓度监测，尽可能排除或纠正影响洋地黄作用和引起中毒的因素，如严重低钾、低镁血症易引起洋地黄中毒，若联合应用奎宁丁、异搏定、胺碘酮等药物时均可使洋地黄血浆浓度增高，应用血管扩张剂也可影响其浓度如硝普钠可降低地高辛浓度，卡托普利可使地高辛浓度升高。地高辛主要由肾脏排泄，老年患者常伴有血浆肌酐清除率下降，常规用量可出现洋地黄中毒，注意减量，肾功能不全患者可根据血浆肌酐清除率调整其用量。肌酐清除率=(140－年龄)×血肌酐水平(mg/100ml)。下列情况应测定血浆地高辛水平：①老年人；②患者依从性较差；③过量服用；④与影响地高辛浓度的药物合用，如胺碘酮、维拉帕米等。洋地黄毒甙经肝代谢，其清除不依赖于肾功能，因此，可用于肾功能异常和老年人。目前由于联合应用利尿剂、神经激素拮抗剂、血管扩张剂以及早期心衰的预防和治疗地高辛治疗无须负荷剂量，每天应用地高辛025～05mg，经过6～8天，体内蓄积可达到负荷量。 525 洋地黄过量及中毒反应：因洋地黄的强心作用与体内蓄积的剂量成线性正相关，故随着体内的蓄积，临床效应越来越大，体内蓄积达到病人个体的负荷量时，应达到最佳的效果，主要表现为呼吸困难好转，心率减慢，尿量增多，颈静脉怒张及下肢浮肿减轻或消失，肿大的肝脏缩小，心功能改善一级(nyha心功分级)以上，无明显洋地黄副作用表现。 在治疗过程中，若按常规估测，已应达到洋地黄存量，但心衰的临床症状无改善或有加重，应考虑到洋地黄不足或过量，可测血清洋地黄浓度，>1μg/1为过量；或用小剂量西地兰负荷试验，若西地兰02mg静注后无好转或加重，心率增快，心律失常加重或出现新的心律失常，提示洋地黄过量，应立即停药，并促进洋地黄排泄。若出现厌食或食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状，应警惕是否为洋地黄中毒(消化道症状常为洋地黄中毒的信号)。神经精神症状及色觉、视觉改变发生在胃肠道症状后或心律失常时，少数病人主要表现为心衰加重，心脏中毒的表现是心律失常。严重的心律若未能及时发现和处理可导致病人死亡。常见的有室性早搏、室性二联律或三联律、非阵发性结性心动过速、单源或多源性异位搏动、阵发性房性心动过速伴房室阻滞、窦性停搏。对提示洋地黄中毒特异性较高的是非阵发性结性心动过速、发作性房性心动过速伴传导阻滞、房室分离、双向性心动过速，出现这几种心律失常，应高度怀疑中毒，可先按中毒处理并随时测地高辛浓度。因地高辛浓度在中毒与非中毒之间有重叠现象，故不能单靠此结果判定中毒，唯一可靠的办法是停用洋地黄，若可能与洋地黄有关的症状和体征消失，则判定为洋地黄过量或中毒。其治疗主要是补钾、补镁，加速洋地黄排泄，治疗心律失常，或用洋地黄糖甙特异抗体。 53 非洋地黄类正性肌力药 531 β受体激动剂：多巴酚丁胺：为异丙肾上腺分子的改良药物，具有β1、β2、和α1肾上腺能受体活性。它在增加收缩力的同时扩张血管，增加每搏输出量和心输出量。收缩力的增加通常伴有心肌耗氧量的增加。间断治疗发现可提高生存质量和血流动力学状况。但promise试验和prime2试验均因治疗组死亡率增高而被迫提前终止。 532 磷酸二酯酶抑制剂：通过抑制cmp降解，磷酸二酯酶抑制剂形成β受体外的另一药物开发途径。氨力农具有正性变力性和血管扩张作用。静脉输入时，后负荷减低，灌注压降低，心脏指数增高，心率加快。磷酸二酯酶抑制剂短期给药改善心脏功能和临床心衰症状，但长期结果令人失望。所有试验一致显示，该药对愈后无益或增加死亡率。 结论：美国心肺研究所niebawer评论，心衰的治疗，应能阻断神经内分泌的作用而不刺激儿茶酚胺受体或受体后通路。目前的共识是：除地高辛以外的所有其它正性肌力药仅限于应用于终末期心衰，准备做心脏移植的患者。 54 血管扩张剂 血管扩张剂通过扩张小动脉、小静脉，阻断心力衰竭时的反馈机制，降低心力衰竭时增高的心脏前后负荷，增加心搏出量，减少心肌耗氧量，减轻肺淤血，提高存活率，而达到治疗目的。在心力衰竭急性加重期，应用血管扩张剂，改善血流动力学障碍，应为治疗的基础。但血管扩张剂的选用，应根据心衰的病因，心脏的解剖改变及外周阻力的大小，特别是血压的变化而决定选用何种扩张剂。 541 硝普钠：硝普钠产生的一氧化氮和亚硝基硫醇刺激鸟苷酸环化酶，增加细胞内鸟苷酸环化酶(cgmp)。给药后平滑肌细胞迅速松驰。硝普钠转变为氰化物，进一步代谢为硫氰酸盐，后者可以蓄积，长期应用可引发中毒。与硝酸甘油相比，硝普钠效力更强，动脉扩张明显。其最显著的效果是扩张动脉降低后负荷、外周阻力和增加容量血管储血，既可降低中心静脉压，减轻肺淤血，又可增加心搏出量。为增加其强心作用，发挥药物的协同作用，可同时与小剂量多巴胺联合应用。治疗的机制在于硝普钠为小动脉、小静脉均匀扩张剂，根据miller研究，硝普钠能降低左室舒张末压。根据goldberg的研究，多巴胺能增加心脏指数、使周围循环阻力下降，左室dp/dt增高，肾血流量、肾小球滤过率增加。硝普钠及多巴胺联合应用具有良好的协同作用，既可降低左室舒张末压又可增加心输出量。这一作用对改善心肌梗死的泵功能十分有利，同时也可改善泵衰竭时的微循环障碍。其对冠状动脉的作用是随着周围循环灌注的改善，心脏冠脉循环必然也同时得到改善；此外硝普钠也具有直接扩张冠状动脉的作用。这些有利因素相互作用的结果是泵机能障碍逆转的因素。 用法与用量：通常以50mg溶于5％gs500ml中，或50mg加入ns50ml中泵入，初始剂量为125μg/min，每5min增加5～10μg，直至疗效出现或有低血压副作用为止，维持量50～100μg/min，滴注小剂量多巴胺20mg与50mg硝普钠联合应用，一般用3～5天。 注意事项： (1)适应证：冠心病、高血压性心脏病合并左心衰；主动脉瓣或二尖瓣关闭不全导致的心衰；重度心衰在正规的强心、利尿剂等治疗基础上仍不能控制时，硝普钠治疗是适应证之一；慢性心衰急性恶化时；急性心梗、心功能衰竭。 (2)禁忌证：①低血容量未纠正前，应用硝普钠是禁忌证；②单纯瓣膜狭窄所致的心衰；③严重肝肾功能障碍者禁用，因易引起硫氢化物中毒。 (3)不良反应：①低血压状态；②氰化物性反应，故量好监测血中硫氰酸盐水平，出现恶心，呕吐，大汗，头晕时应注意中毒。 (4)用药中需注意的问题：应特别警惕在应用硝普钠过程中突然停药会引起冠状动脉痉挛造成心停跳或加重泵衰竭。用药的原则是小剂量开始，根据血压逐渐调整用量，用药剂量调整至症状和体征改善，持续用药症状改善后逐渐减量，撤药前加服口服的血管扩张剂加以替代，如：acei制剂及a受体拮抗剂。 542 硝酸酯类药：硝酸酯类在细胞水平上直接作用于血管平滑肌，其机制是在血管平滑肌细胞中通过生物转化，释放出活性代谢产物no，形成亚硝基硫醇刺激增加细胞内cgmp，引起一系列生物效应，降低细胞内ca2＋，从而松弛平滑肌，导致血管扩张。较小剂量主要作用于小静脉血管的平滑肌，较大剂量既影响静脉，又影响动脉和小动脉平滑肌。临床上静脉应用硝酸酯类药物治疗hf是血管扩张治疗中的一大进展，这种治疗方法可用于不同的病情，小剂量可治疗不稳定型心绞痛、心肌梗死，大剂量治疗急慢性心力衰竭。大量的试验和临床研究表明其不但对心力衰竭具有良好的短时血流学效应，即减小左心室射血阻抗，减轻左心室前负荷的作用，同时升高心排出量，心搏出量指数，并能改善在不同情况下出现的一过性缺血引起的区域性心肌灌注异常。长期口服治疗也可缓解症状，改善运动耐量，但无明显提高生存率的报道。鉴于此类药物对小动脉作用较弱通常与acei类及利尿剂合用治疗hf。 543 硝酸异山梨酯(nsdn)注射液：用法与用量：选用nsdn50mg原液50ml微量泵输入，初始剂量1～2mg/h，根据病人情况每隔20～30分钟递增2mg/h，直至达到最佳治疗效果为止，通常一般剂量为3～9mg/h，治疗可持续3～9天，一般不超过2周。 注意事项：静脉用药能迅速达到治疗量血浓度；避免肝脏首过效应；易于维持恒定血浆浓度；输注停止后很快消失。此类药物个体差异较大，具体用量常根据血压、个体耐受情况、心功能改善情况调整。肾功能不全患者常规用量未发现中毒反应，关于持续用药硝酸酯耐受现象，很多试验结果彼此矛盾，有人认为病人持续用药无耐受性出现，或血流动力学上有耐受性后症状仍继续缓解。本院在200余例持续应用静脉硝酸酯类药物平均9日为一个疗程，未发现明显药物耐受性，有文献报道β受体阻滞剂、acei制剂可抑制其耐药性的产生。 55 简述不同类型的心力衰竭的最佳药物选择 551 冠心病、高心病、心衰急性期：由于缺血性心脏病所致心脏泵功能减弱，同时又因神经内分泌激素的作用，使周围血管处于收缩状态，心肌耗氧增加，治疗应将扩张血管、减轻前后负荷放在首位，硝普钠首选，联合应用强心利尿治疗。 552 风心病：严重二尖瓣狭窄的病人出现顽固性心力衰竭，因患者长期应用洋地黄制剂其有效剂量接近中毒剂量，同时又因多合并肝肾衰竭，电解质紊乱，洋地黄不能发挥其较好的作用。治疗应重点注意以下几点：①祛除风湿活动病因。②扭转失调的电解质。③纠正顽固的低蛋白血症，限制输液量，并可积极应用利尿剂，减轻心脏负荷。④磷酸二酯酶抑制剂、硝酸酯类慎用，硝普钠、压宁定禁用。 553 肺心病：多存在二氧化碳潴留，常同时合并肺性脑病、难治性低钠、低氯血症，为死亡及心衰难以控制的原因，因此纠正心衰应首先考虑积极控制感染，通畅呼吸道，及时纠正电解质失调，缓解肺动脉高压，急性期可静脉应用压宁定、硝普钠、氨力农及acei制剂，氧疗均可起到较好的降低肺动脉高压的作用，缺氧增加洋地黄类药物的敏感性，洋地黄制剂应减量，利尿剂在监测电解质情况下小量间断使用。 554 扩张型心肌病：预后差，晚期国外要进行心脏移植，药物治疗效果差。根据不同病因引起的心脏病的特点，选择用药十分重要。如：扩张性心肌病伴随血压增高趋势的病人，合理选用血管扩张剂仍能起到较好的治疗效果；而长期应用acei制剂，angⅡ受体拮抗剂，醛固酮拮抗剂，β受体阻滞剂，在细胞水平上防止心肌重构的进行性加重，调整体液内分泌，缓解病情进展起着较重要的作用。远期目标：抑制过度激活的神经内分泌因素，减轻心肌重构，防止心肌损伤的进一步加重，提高运动耐量，改善生活质量，提高存活率。 56 心力衰竭治疗指南(摘自acc/aha，欧洲心脏病协会1996) 561 收缩性心力衰竭 5611 全部收缩性心力衰竭患者，以及nyhaⅠ级无症状左心功能不全(lvef<35％～40％)患者，均需要应用ace抑制剂，除非有禁忌证或不能耐受。 5612 ace抑制剂需无限期终生应用。 5613 根据临床试验结果，ace抑制剂推荐剂量较大。治疗宜从小量开始，逐步递增至最大耐受量或靶剂量，而不按症状的改善来调整剂量。 5614 所有有症状的心力衰竭患者(即使无水肿)，均应给予利尿剂。利尿剂必须与ace抑制剂合用。利尿剂一般亦需无限期应用，并宜应用能缓解症状的最小剂量，制剂则依病情和肾功能而定。 5615 地高辛适用于心力衰竭伴心房纤颤患者。有症状的心力衰竭伴窦性心律患者亦可应用。dig试验的结果表明，地高辛对死亡率的影响为中性。 5616 钙拮抗剂对收缩性心力衰竭并未证实有益，甚或有害，因此不主张应用。长效钙拮抗剂氨氯地平的作用尚需要进一步研究(praise)试验为中性。 5617 β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂仅限应用于终末期心力衰竭和准备做心脏移植的患者。低剂量多巴酚丁胺2～5μg/(kg·min)或米力农50μg/kg负荷量，继以0375～075μg/(kg·min)静滴，可短期选用于难治性心力衰竭患者。 5618 所有nyhaⅡ级、Ⅲ级病情稳定者均必需应用β受体阻滞剂，除非有禁忌证。应在ace抑制剂和利尿剂基础上加用β阻滞剂。必须强调的是，β阻滞剂不能用于“抢救”急性心力衰竭患者，β阻滞剂应在心力衰竭血液动力学稳定的基础上开始使用。 应告知病人，症状改善常在治疗2～3个月后出现。应注意β阻滞剂必须从极小剂量开始，每2～4周剂量加倍，一直达最大耐受量或靶剂量。 5619 心力衰竭患者合并无症状的室性心律失常时不必治疗。 56110 不主张常规应用抗凝治疗。仅适用于心房颤动患者、以往有栓塞史者、射血分数极低患者或有心内血栓者。 56111 必须鼓励动态运动，以避免去适应状态。 56112 所有有瓣膜疾病的心力衰竭患者，均需对手术治疗做出评价。 562 舒张性心力衰竭 5621 应用静脉扩张剂或利尿剂降低左心室舒张末压(lvedp)，但不宜过度，以免心输出量减少。 5622 不用正性肌力药物和动脉扩张剂。 5623 维持窦性心律非常重要：①ace抑制剂逆转心肌肥厚最佳，钙拮抗剂亦可应用。②冠心病患者伴活动性心肌缺血时，β阻滞剂可改善心肌舒张功能。③β阻滞剂和钙拮抗剂维拉帕米对肥厚性心肌病均有效。④积极治疗高血压，包括孤立性收缩期高血压。 57 目前在心力衰竭治疗中值得讨论的问题 571 血管转换酶抑制剂(acei)：基础研究证实acei能逆转左心室肥厚，防治心室重构(ventricularremodeling)，有可能在相当程度上逆转心力衰竭的病理过程，被誉为治疗心力衰竭药物中的“希望之星”。研究表明，局部的肾素血管紧张素系统(ras)在hf的病理机制中起着重要的作用。当心肌受到损害时，循环性ras激活，血浆中儿茶酚胺水平增高；当心脏处于相对稳定的代偿状态时，神经体液因素活性降低，但组织中ras仍处于持续激活状态。肾脏组织的ras是局部ras的典型例子，其作用促进水钠潴溜，加重心脏负荷，使心力衰竭的临床表现呈进行性加重。acei的扩张血管和改善心衰的作用，与血浆肾素浓度无关。正是acei对局部ras的直接作用，抑制了心肌间质胶原的生成，抑制了心肌梗死后心室的重构。对冠心病心力衰竭，acei通过抑制心肌局部ras，改善冠脉循环，扩张冠状动脉。 对于急性心肌梗死(mi)已有充分的证据证实，acei在ami后2周内应用，将会有利于那些无症状性左室功能障碍或明显心力衰竭者，可使死亡率降低。此种有利影响可能来自acei降低、mi患者过高的神经内分泌激素活性(尤其那些有左心功能不全患者)。与此同时，因acei对心肌还具有局部的组织影响，从而减慢进行性的心室扩张、伴发的梗死组织变薄和非梗死组织的肥厚，其结果是减慢左心功能不全的进展速率。此外，acei还起着预防心肌缺血事件复发的直接作用。 acei可用于轻、中、重度hf的治疗，其疗效与病因无相关性；血浆去甲肾上腺素、angⅡ、肾素活性水平较高者，其疗效更为显著，但不高者也同样有效。目前提出对已有左心功能障碍，左室射血分数降至50％以下而尚无临床心衰症状这一阶段需用acei治疗，这一理论已为save、solvd试验所证实。大系列临床试验证明，acei治疗轻中度hf也具有良好的效果，如solvd试验1组用地高辛和利尿剂治疗的患者，同时随机加用依那普利或安慰剂，平均随访414个月，治疗组总死亡率较对照组下降16％，因心衰加重所致死亡率下降22％，因此认为acei可作为第一线药物应用于临床。consensusi临床试验，用依那普利治疗严重hf患者，随访6个月时，依那普利组死亡率为26％，对照组死亡率为44％，危险率下降40％；随访1年时两组死亡率分别为36％和52％，危险性下降31％，依那普利主要降低因hf加重所致的死亡，同时尚能明显改善心功能状态，降低心率和减少其它辅助用药。一项慢性肺心病急性发作期肺动脉高压治疗的研究观察结果表明：卡托普利对肺血管选择性扩张作用相对比体循环明显，其有效血药浓度可维持5小时以上，提示临床给药以6小时给药1次为宜。因系口服用药，简便易行，易于长期维持治疗。虽然对acei制剂降低肺动脉高压的作用仍有争议，但此项研究为肺心病及肺动脉高压的治疗开阔了新的思路。 注意事项： (1)用药前的评估：应了解患者的下列情况：血压、肾功能、(测定血浆肌酐值)、血清钾水平、是否正在服用利尿剂、有无血容量不足现象、血清钠水平。 (2)监测肾功能：服药后1周应检测肾功能，如血清肌酐增高40μmol/l，应考虑停用acei制剂；心功能衰竭时肾脏局部的ras调节失调，对肾滤过率依赖aⅡ维持的患者可诱发肾功能不全。acei诱发的肾功能不全作用尤易出现于重度心力衰竭、低钠血症、糖尿病、血浆肾素水平明显升高和应用大量襻利尿剂。 (3)监测血钾水平：血钾水平十分重要，特别对肾功能不全的病人易引起高血钾。如血钾55mmol/l，不宜开始使用acei。acei应用后1周应复查血钾，如55mmol/l应停用。治疗中如血钾不低于40mmol/l，不必补钾，明显低血钾可联合应用保钾利尿剂。 (4)咳嗽：发生率较高。如怀疑咳嗽由acei所致，且患者不能耐受，可试用小剂量。大多数患者能耐受轻咳。在停用acei之前应考虑引起咳嗽的其它原因，如恶化的心力衰竭等。在solvd治疗试验中依那普利组37％有咳嗽，安慰剂组为31％。总之，仅因咳嗽而停用acei必须十分重视。 572 β受体阻滞剂：90年代katz就预言β受体阻滞剂在2001年可能成为耐受此类药物的心力衰竭患者的第一线治疗，并认为如能在心肌状况严重恶化之前早期应用，则对改善预后亦有价值。多年来，经过从分子细胞生物学和药理学的基础研究，直至一系列的临床试验，此种治疗方法已经逐步被承认和接受，并得到高度的评价。尽管在临床具体实施上和对疗效的评价仍有争议，但在慢性心力衰竭治疗中的地位，大致已经确立，并公认为80年代心力衰竭治疗方法上的主要进展之一。 慢性心力衰竭中交感神经兴奋性显著增高，高浓度的儿茶酚胺作用于心肌，具有直接的心肌毒性，因心肌细胞内钙离子超负荷和儿茶酚胺代谢产物自由基的产生而使心肌受损；激活raas和加压素，使血管收缩和水钠滞留；冠脉血流减少和心肌耗氧量增加；导致心肌缺血和能效降低；还可因心肌自律性亢进，触发活动和折返机制，加上心肌缺血和电解质异常等因素而诱发与加重心律失常。此外本文以陈述衰竭的心肌β受体下调，以β1受体密度减低为主，β2受体数量并无改变，但两者数目的相对关系却因而发生改变，β1/β2比值从正常心脏的80∶20，转变为心衰心脏的60∶40。β2受体的变化是发生脱偶联，使激活腺苷环化酶能力降低，β1受体下调和β2受体的脱偶联，均使心肌应答儿茶酚胺刺激而兴奋的能力降低，导致心肌收缩力下降。降低交感神经的张力及其对心肌直接毒性作用，上调心肌的β受体，恢复β受体复合体的信号传递功能，应成为慢性心力衰竭治疗的一个重要内容。在这方面，β受体激动剂的作用只是鞭打疲马，或能短期改善血液动力学，终无益于β受体系统改善功能，实际应用中患者死亡率增加即是证明。β受体阻滞剂能抑制交感神经系统的兴奋，阻断儿茶酚胺的心肌毒性作用；通过抑制raas系统而减轻心脏的前后负荷；减慢心率，心肌氧耗减少，从而改善心肌缺血和能效，改善心室的舒张功能，对心力衰竭的整个病理生理机制和血流动力学效应产生良好的影响。更重要的是，它可使心肌β受体上调，增加β受体数目，改善对儿茶酚胺的敏感性。 注意事项： (1)适应证：β受体阻滞剂的应用以nyhv分类心功能Ⅱ～Ⅲ为对象。应在治疗心衰三联基础上加用，不应该首选或单独应用；近来研究发现对轻至重度继发于缺血性或非缺血性原因的左室收缩功能不全的慢性心力衰竭的患者，在标准治疗基础上加用倍它乐克治疗能改善生存率。 (2)用药方法：应从小剂量开始，根据治疗反映，并有足够时间(3～6个月)逐渐加量。 (3)药物的选择：首选选择性β受体阻滞剂，如比索洛尔，研究发现所有能被证实显著降低猝死发生的β受体阻滞剂都是高度亲脂性脂溶性受体阻滞剂，美托洛尔为脂溶性β受体阻滞剂可降低心肌梗死患者心脏猝死的发生率从而降低总死亡率，目前国内应用仍十分广泛。 (4)糖尿病人的用药问题：以往鉴于β受体阻滞剂对血糖和血脂代谢的不良反应，对心脏有负性变力性作用，而推论β受体阻滞剂对糖尿病合并心功能不全，合并急性心梗(ami)病人的治疗无益或有害。但临床经循证医学论证，糖尿病合并mi病人无论早期静脉使用β受体阻滞剂，还是之后长期口服β受体阻滞剂作为二级预防，对于mi总死亡率与再梗死危险降低的程度明显大于无糖尿病的mi病人，β受体阻滞剂对mi后有左心功能障碍病人的猝死和总死亡率降低的程度也显著大于mi后无左心功能不良的病人。 573 螺内酯：螺内酯(醛固酮受体拮抗剂)一直被作为保钾利尿剂应用，由于其利尿作用差，临床很少应用于治疗充血性心力衰竭。1999年8月，在西班牙召开的欧洲心脏病会议上，有学者报告了螺内酯随机研究(rales)结果，该结果显示，加用螺内酯可使心衰病人的总死亡率下降30％。试验研究证明，醛固酮、皮质酮均属于盐皮质激素。醛固酮为最强的盐皮质激素，其强度与皮质酮之比为15∶1。在正常生理情况下由盐皮质激素的逃逸来减少钠重吸收。但是在充血性心力衰竭时，这种逃逸机制受损，即使很小量的醛固酮也可产生持续性钠重吸收及水潴留。acei的应用可以降低血浆ace水平，但不能降低血浆醛固酮的水平。近10年来的研究又证明心肌组织(包括心肌细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞)中，除存在血管紧张素Ⅱ受体外，还有大量醛固酮受体。醛固酮通过其受体直接介导心肌重构(心肌细胞肥大、心肌细胞外基质胶原增加及纤维化)。有试验还表明，小剂量醛固酮受体拮抗剂预防和逆转高血压性心肌重塑优于大剂量螺内酯。说明肾脏外心肌血管组织内的醛固酮是影响心肌血管病预后的重要因素之一。当前的研究结果促使我们重新重视醛固酮的病理作用。恢复肾素血管紧张素醛固酮系统(raas)的提法，不宜将螺内酯归属于利尿剂，应象acei一样，单独列为一类醛固酮受体拮抗剂。 574 钙拮抗剂：1995年美国心脏病学院/心脏病协会和1997年欧洲心脏病学会分别公布的hf治疗指南中不推荐使用钙离子拮抗剂治疗因收缩功能障碍导致的hf。但目前国内仍有1/3左右的hf患者应用钙离子拮抗剂，国内许多医疗单位已将钙离子拮抗剂作为hf的常规治疗。从理论上考虑，钙拮抗剂治疗hf可产生有益效应，表现为钙拮抗剂具有强有力的扩张外周动脉作用可降低体循环血管阻力，减轻心脏后负荷，改善hf的血流动力学障碍。冠心病和原发性高血压是hf的重要病因，钙拮抗剂具有良好的降压效果和扩冠、改善心肌缺血作用，对冠脉痉挛引起的变异性心绞痛具有独特的效果。此外舒张功能障碍已被认识到至少在1/3的hf中存在。钙拮抗剂可防止钙超载，改善心室的松弛性和僵硬度。 硝苯地平作为第一代二氢吡啶类药物，因其较强的血管扩张作用最广泛的应用于hf的治疗，常与硝酸酯类联合应用。elkayam等完成的一项前瞻性双盲随机交叉试验发现，硝苯地平组和硝苯地平与消心痛联合用药组，hf症状明显恶化，增加住院率及利尿剂剂量，且这种恶化与基础血液动力学参数及左室功能状态并不相关。由此，该试验已根本否定了硝苯地平及与硝酯酯类合用在hf的常规治疗地位。地尔硫卓是一个无明显负性肌力作用的钙拮抗剂，开放性小样本临床试验亦证明可改善左室功能、延长存活期，较硝苯地平安全。但临床上不断有hf恶化的报道。90年代初完成的多中心地尔硫卓对心肌梗死后试验(mdpit)研究者发现虽然在无hf的心肌梗死患者，地尔硫卓的应用能改善患者预后，减少心脏事件的发生；但有hf的心肌梗死患者应用地尔硫卓后死亡、非致死性再梗死的发生率明显增加。在观察左心功能与hf的关系时，发现在有肺淤血表现的患者中，左室射血分数<40％的患者服用地尔硫卓有较高的hf恶化发生率，且这种发生率与左室功能障碍程度显著正相关。因而提示地尔硫卓在hf治疗中的危险性。同时还应说明地尔硫卓因对心功能抑制较小，且对快速性心动过速有良好的治疗效果。国外研究还证明在中至重度hf者伴快速房颤或房扑时，地尔硫卓急性用药可控制心室率，改善hf症状，而未见明显恶化。因而地尔硫卓在治疗hf伴快速心律失常时有其一定的地位。维拉帕米是三类选择性钙拮抗剂中心肌抑制作用最大的药物，长期以来已被禁用或慎用于hf的患者。氨氯地平是1990年开发的新一代二氢吡啶类钙拮抗剂，血管选择性高，作用时间长且能抑制交感神经及肾素血管紧张素系统，被普遍认为是有希望应用于hf的钙拮抗剂。前瞻性氨氯地平生存评价试验(praise)结果表明对于非缺血性心脏病患者，氨氯地平能显著降低其死亡率及病残率；对于有缺血性心脏病患者，不会使其预后恶化。但本试验结果尚不能证明氨氯地平可常规应用于hf的治疗，其意义在于对hf患者存在高血压或心绞痛、心肌缺血的情况下，氨氯地平可作为首选的钙离子拮抗剂。 大多数钙离子拮抗剂在hf治疗中的结果是令人失望的。负性肌力作用被认为是钙拮抗剂加重hf的主要原因，但尚不足以解释其长期治疗中的恶化效应。hf的治疗不仅在于改善血流动力学障碍，更重要的是干预神经内分泌，改善预后。现已证实硝苯地平、尼群地平、尼卡地平等钙拮抗剂可使交感神经系统、肾素血管紧张素系统、血管加压素等神经内分泌不同程度的激活，故为钙拮抗剂长程治疗加重hf的主要因素。目前普遍认为，钙拮抗剂不应常规用于治疗收缩功能障碍所致的hf。但在下列情况可酌情使用：①合并心绞痛，尤其是自发变异性心绞痛或高血压病情难以控制时，可选用氨氯地平等心脏抑制作用小的钙拮抗剂；②合并快速房颤、房扑时，可选用地尔硫卓急性给药。但应指出该药对左室功能影响差异较大，应用时应密切观察副作用。 575 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：血管紧张素Ⅱ(angⅡ)在高血压病、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病肾病等的发病机制上都起着重要作用。转换酶抑制剂(acei)部分阻断angⅡ的形成，对上述心血管病产生显著的治疗效果，但小部分病人因干咳不能耐受，从而促使研制完全阻断angⅡ效应的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。angⅡ受体有at1、at2、at3、at4四个亚型，已知atⅡ的主要生理和药理作用是通过at1受体起作用，包括心血管、肾脏及中枢神经系统的作用。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂在受体水平阻滞at1，故能完全阻断angⅡ的合成、释放，从而拮抗其强力缩血管和水钠潴留，而导致降压、强力利尿、排钠、降低冠脉阻力、减轻左室肥厚、改善血管内皮的功能、扩张肾血管、减少微蛋白尿、可以阻断有已知与高血压和心血管并发症有关的angⅡ作用，不减少醛固酮的分泌，与aceⅠ类合用可增加患者的运动耐量。而且由于angⅡ拮抗剂不抑制缓激肽(bk)的降解，故较少出现咳嗽、低血压等反应。左室肥厚是心血管疾病的独立因素，在对鼠的研究表明，长期用芦沙坦增加pra和血浆angⅡ浓度而左室angⅡ浓度减低，说明不是循环angⅡ而是组织angⅡ与心脏发生肥厚有关，而且仅芦沙坦能有效阻止这种肥厚反应，提示at1受体是引起肥厚反应的受体，因此，选择性阻断at1受体，既能降低压力负荷又可拮抗angⅡ刺激生长的作用，抑制ras特别是angⅡ对心脏的作用，是治疗心衰的重要目标。crozier等用不同剂量(1次/天)芦沙坦治疗134例chf患者，结果表明用25mg、50mg日1次，可见明显效果，用50mg/天可见最大疗效。据pitt等报道，65岁以上的心衰病人722例，比较芦沙坦和卡托普利对死亡率的影响(elite)，随访1年多，结果统计死亡和/或心衰住院的发生率，芦沙坦和卡托普利组之比为94％∶132％，危险性下降32％(p=0075)。危险性下降主要由于各种原因的死亡率下降，芦沙坦组死亡率为48％，卡托普利组为87％，危险性降低46％(p=0035)。芦沙坦结果优于卡托普利的解释是，可能由于芦沙坦在ati受体水平能更有效的阻断angⅡ。因angⅡ对心脏有多种有害影响，包括增加交感神经活性、促进内皮功能恶化、纤维化及心肌肥厚，拮抗其中某些影响可能对elite1中临床效果有关。另外，dahlof指出，心力衰竭时angⅡ受体表达增多，芦沙坦的临床益处可能来自angⅡ受体亚型失去拮抗作用所致。elite1中芦沙坦组猝死减少也可能与芦沙坦的抗心律失常效应等其他效应有关。为验证这种设想，更大规模的elite2实验也已启动。
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